冷凍幹燥技術原理

   冷凍幹燥技術原理

幹燥是保持物質不致腐敗變質的方法之一。幹燥的方法有許多，如曬幹、煮幹、烘幹、噴霧幹燥和真空幹燥等。但這些幹燥方法都是在0℃以上或更高的溫度下進行。幹燥所得的產(chan) 品，一般是體(ti) 積縮小、質地變硬，有些物質發生了氧化，一些易揮發的成分大部分會(hui) 損失掉，有些熱敏性的物質，如蛋白質、維生素會(hui) 發生變性。微生物會(hui) 失去生物活力，幹燥後的物質不易在水中溶解等。因此幹燥後的產(chan) 品與(yu) 幹燥前相比在性狀上有很大的差別。而冷凍幹燥法不同於(yu) 以上的幹燥方法，產(chan) 品的幹燥基本上在0℃以下的溫度進行，即在產(chan) 品凍結的狀態下進行，直到後期，為(wei) 了進一步降低幹燥產(chan) 品的殘餘(yu) 水份含量，才讓產(chan) 品升至0℃以上的溫度，但一般不超過40℃。

冷凍幹燥就是把含有大量水分物質，預先進行降溫凍結成固體(ti) ，然後在真空的條件下使水蒸汽直接升華出來。而物質本身剩留在凍結時的冰架子中，因此它幹燥後體(ti) 積不變，疏鬆多孔。在升華時凍結產(chan) 品內(nei) 的冰或其它溶劑要吸收熱量。引起產(chan) 品本身溫度的下降而減慢升華速度，為(wei) 了增加升華速度，縮短幹燥時間，必須要對產(chan) 品進行適當加熱。整個(ge) 幹燥是在較低的溫度下進行的。

冷凍幹燥有下列優(you) 點：

⑴冷凍幹燥在低溫下進行，因此對於(yu) 許多熱敏性的物質特別適用。如蛋白質、微生物之類不會(hui) 發生變性或失去生物活力。因此在醫藥上得到廣泛地應用。

⑵在低溫下幹燥時，物質中的一些揮發性成分損失很小，適合一些化學產(chan) 品、藥品和食品幹燥。

⑶在冷凍幹燥過程中，微生物的生長和酶的作用無法進行，因此能保持原來的性狀。

⑷由於(yu) 在凍結的狀態下進行幹燥，因此體(ti) 積幾乎不變，保持了原來的結構，不會(hui) 發生濃縮現象。

⑸幹燥後的物質疏鬆多孔，呈海綿狀，加水後溶解迅速而完全，幾乎立即恢複原來的性狀。

⑹由於(yu) 幹燥在真空下進行，氧氣極少，因此一些易氧化的物質得到了保護。

⑺幹燥能排除95-99％以上的水分，使幹燥後產(chan) 品能長期保存而不致變質。

因此，冷凍幹燥目前在醫藥工業(ye) 、食品工業(ye) 、科研和其他部門得到廣泛的應用。

第二節  　凍幹機的組成和凍幹程序

產(chan) 品的冷凍幹燥需要在一定裝置中進行，這個(ge) 裝置叫做米兰竞彩计划官网下载或冷凍幹燥裝置，簡稱凍幹機。

凍幹機按係統分，由製冷係統、真空係統、加熱係統、和控製係統四個(ge) 主要部分組成。按結構分，由凍幹箱或稱幹燥箱、冷凝器或稱水汽凝結器、製冷機、真空泵和閥門、電氣控製元件等組成。圖十三是凍幹機組成示意圖。

凍幹箱是一個(ge) 能夠製冷到－55℃左右，能夠加熱到+80℃左右的高低溫箱，也是一個(ge) 能抽成真空的密閉容器。它是凍幹機的主要部分，需要凍幹的產(chan) 品就放在箱內(nei) 分層的金屬板層上，對產(chan) 品進行冷凍，並在真空下加溫，使產(chan) 品內(nei) 的水分升華而幹燥。

冷凝器同樣是一個(ge) 真空密閉容器，在它的內(nei) 部有一個(ge) 較大表麵積的金屬吸附麵，吸附麵的溫度能降到－40℃～－70℃以下，並且能維持這個(ge) 低溫範圍。冷凝器的功用是把凍幹箱內(nei) 產(chan) 品升華出來的水蒸氣凍結吸附在其金屬表麵上。

凍幹箱、冷凝器、真空管道、閥門、真空泵等構成凍幹機的真空係統。真空係統要求沒有漏氣現象，真空泵是真空係統建立真空的重要部件。真空係統對於(yu) 產(chan) 品的迅速升華幹燥是必不可少的。

製冷係統由製冷機與(yu) 凍幹箱、冷凝器內(nei) 部的管道等組成。製冷機可以是互相獨立的二套或以上，也可以合用一套。製冷機的功用是對凍幹箱和冷凝器進行製冷，以產(chan) 生和維持它們(men) 工作時所需要的低溫，它有直接製冷和間接製冷二種方式。

加熱係統對於(yu) 不同的凍幹機有不同的加熱方式。有的是利用直接電加熱法；有的則利用中間介質來進行加熱，由一台泵(或加一台備用泵)使中間介質不斷循環。加熱係統的作用是對凍幹箱內(nei) 的產(chan) 品進行加熱，以使產(chan) 品內(nei) 的水分不斷升華，並達到規定的殘餘(yu) 含水量要求。

控製係統由各種控製開關(guan) ，指示調節儀(yi) 表及一些自動裝置等組成，它可以較為(wei) 簡單，也可以很複雜。一般自動化程度較高的凍幹機則控製係統較為(wei) 複雜。控製係統的功用是對凍幹機進行手動或自動控製，操縱機器正常運轉，以使凍幹機生產(chan) 出合乎要求的產(chan) 品來。

冷凍幹燥的程序：

⑴在凍幹之前，把需要凍幹的產(chan) 品分裝在合適的容器內(nei) ，一般是玻璃模子瓶、玻璃管子瓶或安瓶，裝量要均勻，蒸發表麵盡量大而厚度盡量薄一些；

⑵然後放入與(yu) 凍幹箱板層尺寸相適應的金屬盤內(nei) 。對瓶裝一般采用脫底盤，有利於(yu) 熱量的有效傳(chuan) 遞。

⑶裝箱之前，先將凍幹箱進行空箱降溫，然後將產(chan) 品放入凍幹箱內(nei) 進行預凍；或者將產(chan) 品放入凍幹箱內(nei) 板層上同時進行預凍；

⑷抽真空之前要根據冷凝器製冷機的降溫速度提前使冷凝器工作，抽真空時冷凝器至少應達到－40℃的溫度；

⑸待真空度達到一定數值後（通常應達到13Pa～26Pa內(nei) 的真空度），或者有的凍幹工藝要求達到所要求的真空度後繼續抽真空1～2h以上；即可對箱內(nei) 產(chan) 品進行加熱。一般加熱分兩(liang) 步進行，第一步加溫不使產(chan) 品的溫度超過共熔點或稱共晶點的溫度；待產(chan) 品內(nei) 水分基本幹完後進行第二步加溫，這時可迅速地使產(chan) 品上升的規定的最高許可溫度。在最高許可溫度保持2h以上後，即可結束凍幹。

整個(ge) 升華幹燥的時間約12～24h左右有的甚至更長，與(yu) 產(chan) 品在每瓶內(nei) 的裝量，總裝量，玻璃容器的形狀、規格，產(chan) 品的種類，凍幹曲線及機器的性能等等有關(guan) 。

凍幹結束後，要充入幹燥無菌的空氣進入幹燥箱，然後盡快地進行加塞封口，以防重新吸收空氣中的水分。

在凍幹過程中，把產(chan) 品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度對照時間劃成曲線，叫做凍幹曲線。一般以溫度為(wei) 縱坐標，時間為(wei) 橫坐標。凍幹不同的產(chan) 品采用不同的凍幹曲線。同一產(chan) 品使用不同的凍幹曲線時，產(chan) 品的質量也不相同，凍幹曲線還與(yu) 凍幹機的性能有關(guan) 。因此不同的產(chan) 品，不同的凍幹機應用不同的凍幹曲線。圖十四是凍幹曲線示意圖（其中沒有冷凝器的溫度曲線和真空度曲線）。

第三節  共溶點及其測量方法

需要凍幹的產(chan) 品，一般是預先配製成水的溶液或懸濁液，因此它的冰點與(yu) 水就不相同了，水在0℃時結冰，而海水卻要在低於(yu) 0℃的溫度才能結冰，因為(wei) 海水也是多種物質的水溶液。實驗指出:溶液的冰點將低於(yu) 溶媒的冰點。

另外，溶液的結冰過程與(yu) 純液體(ti) 也不一樣，純液體(ti) 如水在0℃時結冰，水的溫度並不下降，直到全部水結冰之後溫度才下降，這說明純液體(ti) 有一個(ge) 固定的結冰點。而溶液卻不一樣，它不是在某一固定溫度完全凝結成固體(ti) ，而是在某一溫度時，晶體(ti) 開始析出，隨著溫度的下降，晶體(ti) 的數量不斷增加，直到最後，溶液才全部凝結。這樣，溶液並不是在某一固定溫度時凝結。而是在某一溫度範圍內(nei) 凝結。當冷卻時開始析出晶體(ti) 的溫度稱為(wei) 溶液的冰點。而溶液全部凝結的溫度叫做溶液的凝固點。凝固點就是融化的開始點（即熔點），對於(yu) 溶液來說也就是溶質和溶媒共同熔化的點。所以又叫做共熔點或共晶點。可見溶液的冰點與(yu) 共熔點是不相同的。共熔點才是溶液真正全部凝成固體(ti) 的溫度。

顯然共熔點的概念對於(yu) 冷凍幹燥是重要的。因為(wei) 凍幹產(chan) 品可能有鹽類、糖類、明膠、蛋白質、血球、組織、病毒、細菌等等的物質。因此它是一個(ge) 複雜的液體(ti) ，它的凍結過程肯定也是一個(ge) 複雜的過程，與(yu) 溶液相似，也有一個(ge) 真正全部凝結成固體(ti) 的溫度，即共熔點。由於(yu) 冷凍幹燥是在真空狀態下進行的。隻有產(chan) 品全部凍結後才能在真空下進行升華幹燥，否則有部分液體(ti) 存在時，在真空下不僅(jin) 會(hui) 迅速蒸發，造成液體(ti) 的濃縮使凍幹產(chan) 品的體(ti) 積縮小；而且溶解在水中的氣體(ti) 在真空下會(hui) 迅速冒出來，造成象液體(ti) 沸騰的樣子，使凍幹產(chan) 品鼓泡、甚至冒出瓶外。這是我們(men) 所不希望的。為(wei) 此凍幹產(chan) 品在升華開始時必須要製冷到共熔點以下的溫度，使凍幹產(chan) 品真正全部凍結。

在凍結過程中，從(cong) 外表的觀察來確定產(chan) 品是否完全凍結成固體(ti) 是不可能的；*測量溫度也無法確定產(chan) 品內(nei) 部的結構狀態。而隨著產(chan) 品結構發生變化時電性能的變化是極為(wei) 有用的，特別是在凍結時電阻率的測量能使我們(men) 知道凍結是在進行還是已經完成了，全部凍結後電阻率將非常大，因此溶液是離子導電。凍結時離子將固定不能運動，因此電阻率明顯增大。而有少量液體(ti) 存在時電阻率將顯著下降。因此測量產(chan) 品的電阻率將能確定產(chan) 品的共熔點。

正規的共熔點測量法是將一對白金電極浸入液體(ti) 產(chan) 品之中，並在產(chan) 品中插一支溫度計，把它們(men) 冷卻到－40℃以下的低溫，然後將凍結產(chan) 品慢慢升溫。用惠斯頓電橋來測量其電阻，當發生電阻突然降低時，這時的溫度即為(wei) 產(chan) 品的共熔點。電橋要用交流電供電，因為(wei) 直流電會(hui) 發生電解作用，整個(ge) 過程由儀(yi) 表記錄（圖十六）。

也可用簡單的方法來測量，如圖十五所示。用二根適當粗細而又互相絕緣的銅絲(si) 插入盛放產(chan) 品的容器中，作為(wei) 電極。在銅電極附近插入一支溫度計，插入深度與(yu) 電極差不多，把它們(men) 一起放入凍幹箱內(nei) 的觀察窗孔附近，並用適當方法把它們(men) 固定好，然後與(yu) 其他產(chan) 品一起預凍，這時我們(men) 用萬(wan) 用表不斷地測量在降溫過程中的電阻數值，根據電阻數值的變化來確定共熔點。

把電極引線通過一個(ge) 開關(guan) 與(yu) 萬(wan) 用表相連，可以不分正負極。如果凍幹箱沒有電線引出接頭，則可以用二根細導線從(cong) 箱門縫處引出，在電線附近塗些真空密封蠟，這樣不致於(yu) 影響真空度。待溫度計降至0℃之後即開始測量並作記錄。把萬(wan) 用表的轉換開關(guan) 放在測量電阻的最高檔（×1K或×10K）。由於(yu) 萬(wan) 用表內(nei) 使用的是直流電，為(wei) 了防止電解作用，在每次測量完之後要把開關(guan) 立即關(guan) 掉，把每一次測量的溫度和電阻數值一一記錄下來。開始時電阻值很小，以後逐步增高。到某一溫度時電阻突然增大，幾乎是無窮大，這時的溫度值便是共熔點數值。

用這種方法測量的共熔點有一定的誤差，因為(wei) 銅電極處多少有些電解作用。萬(wan) 用表對於(yu) 高阻值沒有電橋靈敏；另外，凍結過程與(yu) 熔化過程電阻的變化情況並不完全相同，但所測之值仍有實用參考價(jia) 值。

共熔點的數值從(cong) 0℃到－50℃不等，與(yu) 產(chan) 品的品種、保護劑的種類和濃度有關(guan) 。一些物質的共熔點列表二十二供參考，因實際的凍幹產(chan) 品還有其它成份。所以與(yu) 此不相同。

　表二十二　一些物質的共熔點（℃）

第四節 凍幹產(chan) 品的崩解溫度

對於(yu) 凍幹產(chan) 品的共熔點大家已經熟悉了，它就是產(chan) 品的真正固化點。也就是產(chan) 品在抽真空前必須冷卻到的那個(ge) 溫度點，不然產(chan) 品在抽空時將會(hui) 起泡，在升華加熱的時候也不能使產(chan) 品超過這個(ge) 溫度，不然產(chan) 品將熔化。因此，共熔點是在預凍階段和升華階段需要進行控製的溫度值。

現在引入一個(ge) 崩解溫度的概念，它是不同於(yu) 共熔點的另外一個(ge) 溫度。

一個(ge) 正常升華的產(chan) 品，當升華進行到一定的時候，就會(hui) 出現上層的幹燥層和下層的凍結層，這二層之間的交界麵就是升華麵，升華麵是隨著升華的進行而不斷下降的。

已經幹燥的產(chan) 品應該是疏鬆多孔，並保持在這一穩定的狀態，以便下層凍結產(chan) 品升華出來的水蒸汽能順利地通過，使全部產(chan) 品都得到良好的幹燥。

但某些已經幹燥的產(chan) 品當溫度升高到某一數值時，會(hui) 失去剛性，變得有粘性，發生類似塌方的崩解現象，使幹燥產(chan) 品失去疏鬆多孔的狀態，封閉了下層凍結產(chan) 品水蒸汽的逸出通路，妨礙了升華的繼續進行。

於(yu) 是，升華速率變慢，從(cong) 凍結產(chan) 品吸收升華熱也隨之減少，由板層供給的熱量將有多餘(yu) ，這樣便引起凍結產(chan) 品的溫度上升，當溫度升高到共熔點以上的溫度時，產(chan) 品就會(hui) 發生熔化或發泡現象，致使凍幹失敗。

發生崩解時的溫度叫做該產(chan) 品的崩解溫度。對於(yu) 這樣的產(chan) 品要獲得良好的幹燥，隻有保持升華中的幹燥產(chan) 品的溫度在崩解點以下，直到凍結產(chan) 品全部升華完畢為(wei) 止，才能使產(chan) 品溫度繼續上升。這時由於(yu) 產(chan) 品中已不存在凍結冰，幹燥產(chan) 品即使發生崩解也不會(hui) 影響產(chan) 品的幹燥，因為(wei) 產(chan) 品已從(cong) 升華階段轉入解吸幹燥階段。

沒有發生崩解的幹燥產(chan) 品與(yu) 發生崩解的幹燥產(chan) 品在外觀上用肉眼看不出有什麽(me) 差別，隻有在顯微鏡下才能看到結構上的變化。當在顯微鏡下觀察產(chan) 品的冷凍幹燥過程時，如果看到發生崩解現象，那麽(me) 這時的溫度就是該產(chan) 品的崩解溫度。

有些產(chan) 品的崩解溫度高於(yu) 共熔點溫度，那麽(me) 升華時僅(jin) 需控製產(chan) 品溫度低於(yu) 共熔點溫度就行了；但有些產(chan) 品的崩解溫度低於(yu) 共熔點溫度，那麽(me) 按照一般的方法控製升華時就可能發生崩解現象，這樣的產(chan) 品隻有在較低的溫度下進行升華，因此必須延長凍幹時間。

產(chan) 品的共熔點可以通過電阻法、差示熱分析法和低溫顯微鏡直接觀察法得知，但產(chan) 品的崩解溫度隻有在冷凍幹燥顯微鏡下直接觀察才能得知。

產(chan) 品的崩解溫度取決(jue) 於(yu) 產(chan) 品本身的品種和保護劑的種類；混合物質的崩解溫度取決(jue) 於(yu) 各組分的崩解溫度。因此在選擇產(chan) 品的凍幹保護劑時，應選擇具有較高崩解溫度的材料，使升華幹燥能在不很低的溫度下進行，以節省凍幹的能耗和時間，提高生產(chan) 率。

甘氨酸、甘露醇、葡聚糖、木糖醇、聚已烯吡咯烷酮和蛋白質混合物等保護劑能提高產(chan) 品的崩解溫度。一些物質的崩解溫度℃見表二十三

表二十三  一些物質的崩解溫度℃